喹諾酮類藥物發展史

一、喹諾酮類藥物的發現

1946年，美國斯特林?懷特研究院的有機化學家勒謝（George Y. Lesher,1926-1990）博士進行了一項實驗，試圖合成氯奎寧。在合成過程中，他偶然發現了萘啶酸這一副產物。經過常規篩選，他發現萘啶酸具有抗菌活性。1962年，勒謝報道了萘啶酸用于治療尿路感染，成為第一個喹諾酮類藥物。

二、喹諾酮類藥物的作用機制

喹諾酮類藥物機理是通過抑制細菌的DNA回旋酶和拓撲異構酶Ⅳ，從而干擾細菌DNA復制，最終導致細菌死亡。DNA回旋酶對于細菌的復制、轉錄和修復起決定作用，拓撲異構酶IV在細菌細胞壁的分裂中對染色體的分裂起決定作用。喹諾酮類藥物通過抑制這兩種酶，阻斷細菌DNA復制，從而發揮抗菌作用。

三、喹諾酮類藥物的發展

第一代喹諾酮類藥物于1962年上市，代表藥物有萘啶酸、惡喹酸、吡咯酸等，針對大腸桿菌、痢疾桿菌及少部分變形桿菌有抑制活性。因其口服吸收率低，只適用于治療革蘭陰性菌所致的泌尿系統感染和腸道感染，且療效不佳，現已基本退出臨床治療市場。

1969年第二代喹諾酮類藥物問世，代表藥物有吡哌酸、西諾沙星、氟甲喹等，與第一代藥物相比，抗菌譜擴大、不良反應少并且半衰期更長，對革蘭氏陽性菌有一定的抑制效果，主要用于治療尿路感染和呼吸道感染等，但是口服吸收率低，目前臨床上應用也較少。

通過結構修飾在喹諾酮母核的C6或者C8位引入氟原子合成了第三代喹諾酮類藥物，并在側鏈引入了吡嗪環、甲基噁唑環或者環丙烷，代表藥物有諾氟沙星、氧氟沙星、環丙沙星、依諾沙星、左氧氟沙星、洛美沙星、培氟沙星、帕珠沙星等，其抗菌譜較第二代更廣，增強了對革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌的抑制效果，可殺滅分枝桿菌、支原體、衣原體等，對肺炎球菌也有很好的抑制活性。其中8位氟取代的洛美沙星和氟羅沙星，出現了較多的光敏副作用，8位氟取代逐漸被放棄。

 迄今為止，喹諾酮藥物已經發展到了第四代，代表藥物西普盧利沙星、曲伐沙星、阿拉曲沙星、德拉沙星、克林沙星、貝西沙星、西他沙星、非那沙星、加替沙星、吉米沙星等，第四代喹諾酮類藥物保留了C6的氟原子，在C5或C8引入了氨基、甲基、氯原子或甲氧基，在抗菌譜、抑菌效果、血漿半衰期和藥動學性質都有顯著的變化，既保留了前三代抗革蘭氏陰性菌的活性，又增強了抗革蘭氏陽性菌和厭氧菌的活性, 對軍團菌、支原體、衣原體均顯示出較強的作用，這使得第四代喹諾酮藥物較前三代相比，具有更廣的抗菌譜并且更不易產生耐藥性。吸收快、體內分布廣、血漿半衰期長是第四代喹諾酮類藥物的藥代動力學顯著的特點。

四、新批準的喹諾酮類藥物

2014年3月，由Taigen Biotechnology開發的蘋果酸奈諾沙星注射劑及及膠囊劑在中國臺灣首次上市。2015年9月，由Maruho Co., Ltd開發的奧澤沙星乳膏、洗劑在日本首次上市。2017年6月，由Dong Wha Pharmaceuticals開發的德拉沙星鎂片劑、注射劑在美國首次上市。2018年4月，由Dong Wha Pharmaceuticals開發的鹽酸扎博沙星片  在韓國首次上市。2020年11月，由Kyorin開發的鹽酸拉庫沙星注射劑在日本首次上市。

五、左氧氟沙星的發展

左氧氟沙星屬于第三代喹諾酮類藥物。左氧氟沙星制劑原研廠家為第一三共株式會社，其口服制劑首次于1993年10月在日本獲批上市，商品名為CRAVIT；在美國，JANSSEN公司取得第一三共授權，其生產的左氧氟沙星注射液于1996年最早在美國上市，商品名為LEVAQUIN，規格為25mg/ml，并被列為RLD和RS，與之同時上市的左氧氟沙星5%葡萄糖注射液（5mg/ml）也被列為RLD；在歐洲，Sanofi-Aventis取得第一三共授權，并于1997年率先在英國、奧地利、芬蘭、荷蘭上市了左氧氟沙星注射液，商品名為Tavanic，規格為5mg/ml。

齊都藥業于2020年9月8日取得左氧氟沙星氯化鈉注射液藥品注冊批件，規格：50m1:左氧氟沙星0.25g、100m1:左氧氟沙星0.5g，包裝形式為三層共擠輸液用袋、直立式聚丙烯輸液袋。于2020年12月25日取得左氧氟沙星片藥品注冊批件，規格：0.5g，包裝形式為鋁塑包裝。于2022年6月16日取得左氧氟沙星注射液藥品注冊批件，規格：10m1:0.25g、20ml：0.5g，包裝形式為聚丙烯安瓿。

六、結語

喹諾酮類藥品因其抗菌譜廣、療效顯著、使用方便等原因，在抗菌治療領域發揮著重要作用。隨著該類藥物的廣泛、長期使用，細菌逐漸出現耐藥性。結合喹諾酮類藥物的構效關系，進行結構優化，以期發現具有雙重或多重作用機制、對耐藥菌活性增強、毒副作用更小的喹諾酮類藥物。